1939年，美国医生Levine和Stetson遇到了一起不寻常的病例：一位产妇的胎儿因溶血性疾病而死亡，随后该女性在输注了其丈夫的血液后发生了严重的输血反应，但这位产妇和她的丈夫的血型都是O型。这引起了Levine的思考，他认为，很可能胎儿的红细胞上携带有来自父方的某种遗传因子，而这种因子母亲并不具备。在怀孕过程中，母亲被胎儿红细胞携带的这种父方因子所免疫，从而产生了相应的抗体；当母亲输入来自父亲的血液时，母体内的抗体与所输入的父亲的红细胞发生免疫反应，导致输血反应的发生。之后的研究证实了Levine慧眼独具的准确推测，他们发表的论文也是世界上对于Rh相关的新生儿溶血病（HDN）的首次报道。Levine和Stetson进一步还发现，该产妇的血清可以使80%与其血型相符的红细胞发生凝集。1940年，奥地利裔美国医生、生物学家Landsteiner与同事Wiener发现，被恒河猴（Rhesus Monkey）红细胞免疫的家兔血清可以使85%的人的红细胞发生凝集，与之前Levine的报道类似的反应比例使得人们认为这些人的红细胞具有与恒河猴红细胞相同的抗原，也就是引起前述输血反应的血型抗原，于是将其称为Rh因子（Rhesus的前二个字母），虽然研究者随即认识到这个理解并不准确，但上述名称一直沿用至今，而Landsteiner与Wiener所发现的血型系统则被称为LW血型。现在Rh因子一般特指Rh抗原家族中最重要的、也是免疫原性最强的D抗原，红细胞携带D抗原的称Rh阳性，否则就是Rh阴性。因此，Rh阳性也可称为RhD阳性或D阳性，反之Rh阴性亦然。Rh阴性血型在高加索人（即白种人）中比例较高，约占15%～17%，在非洲裔人中约占3%～5%，在亚裔中不到1%。中国人Rh阴性血型的比例约为0.4%。 值得一提的是，同样是Landsteiner在20世纪初发现了ABO血型系统，他于1930年获得诺贝尔医学与生理学奖，1946年获得拉斯克奖，被公认为输血医学之父。

   Rh血型的发现对于产科意义重大。HDN的发病机制是母体内的抗体透过胎盘与携带相应抗原的胎儿红细胞结合，诱发红细胞破坏造成溶血，溶血反应导致的高胆红素血症可引起胎儿脑损伤甚至死亡。在引发HDN的同种免疫中，50%左右由D抗原所引起。如果一个Rh阴性的孕妇怀的胎儿为Rh阳性，胎儿的红细胞可因胎盘绒毛膜破裂等原因而进入母体循环，刺激母体产生抗D抗体；当她再次怀上Rh阳性胎儿时，母体的B细胞通过免疫记忆作用产生大量抗体通过胎盘进入胎儿体内，使得胎儿红细胞发生溶血，即HDN。类似的，Rh阴性的人如接受Rh阳性红细胞输注，可能会产生抗D抗体；当他再次接受Rh阳性红细胞时，其体内所产生的抗体与输入红细胞产生免疫作用，可诱发溶血性输血反应。有意思的是，在ABO血型不合且母体内存在抗-A/B的情况下，抗-D所引发的HDN的发病率与严重程度反而会降低，可能的机制之一是因为进入母体的胎儿红细胞迅速被母体内的抗-A/B所清除，从而不致引起母体内的免疫反应产生抗-D。这个现象引起研究者的极大兴趣，并思考是否可以应用上述机制来预防HDN的发生，所采用的方法是对于怀有Rh阳性胎儿的Rh阴性产妇预防性应用抗D免疫球蛋白，清除可能进入母体循环的胎儿红细胞，从而避免母体免疫反应的发生。在Rh血型刚被发现的上世纪四十年代，HDN的发病率约为1%，死亡率约为40%。随着对于Rh血型系统的认知逐渐深入，英美两国率先给予Rh阴性孕妇预防性应用抗D免疫球蛋白（RhIg），至1968年以后HDN的发病率降低了95%。